Dr A Vandewalle , Calformed 15/ 01/2009
HEMOCHROMATOSE en 2008
Epidémiologie
Maladie connue de longue date:
►Trousseau 1865 1ère description
Homme, 40 ans, jaunisse, foie dur (cirrhose), syndrome polyuro-polydipsique (diabète grave), coloration anormale de la peau
►Von Recklinghausen 1889 « hémochromatose »
►Feder 1996 mutation HFE
►Maladie génétique la plus fréquente
►Maladie autosomique récessive
Mutations identifiées de la prot HFE d'après Fleming & sly.Annu Rev Physiol 2002
Fréquence en France
Fréquences des génotypes
C 282 Y homozygote 0.1 à 0.6%
C 282 Y hétérozygote 12% à 16%
Maladie congénitale la plus fréquente
Hémochromatose :3 à 4 /1 000
Hypercholestérolémie familiale: 1/1 000
Mucoviscidose:0.5 / 1 000
Sex ratio: 1 femme / 2 hommes
►C 282 Y / C 282 Y 85%
►C282 Y / H 63 D 8%
►H63D / H 63 D 3%
Métabolisme du Fer
Absorption Digestive
Adulte 60kg
Alimentation :
Apport de 10 à 15 mg / jour (absorption = 10 à 20%)
Teneur très variable selon les aliments
Facteurs régularisants:t l’absorption
Le type d ’aliment (viande, légumes, lait)
Dose administrée (ration alimentaire)
L’action du suc gastrique
L ’élément régulateur le plus important est le besoin de fer :
–Le besoin en fer augmente l ’absorption : de fer minéral, de fer alimentaire
–A l ’inverse les surcharges sont suivies d ’une baisse de l ’absorption
Mécanisme
►L ’absorption par l ’intestin ne dépasse pas 10 à 15% du contenu en fer de la ration alimentaire (seulement 2 à 4 mg par jour).
►Absorption non dose-dépendante, donc pas d’intérêts à augmenter la posologie des prises de fer
►Répartition selon les différents compartiments dans l’organisme principalement sous forme d’hémoglobine et dans sa forme de réserve lié à la ferritine.
Transport dans la circulation
transferrine
–Le fer lié à la transferrine est le Fe+++
–Sidérophilline : bglobuline
–Le fer est lié à la molécule au taux maximum de 2 Fe+++ par molécule.
–La saturation en Fer de la Transferrine est de 30%
–La majeure partie de la Transferrine est dans le plasma, la quantité de
Fer de ce compartiment est donc très petite (= 4 à 5 mg)
Rôle
–Le rôle essentiel de la Transferrine = amener le fer à la moelle érythropoïétique
–le second rôle de la Transferrine est de récupérer le Fer fixé au SRE après
l ’hémolyse physiologique
–Troisième rôle : régularisation de l’absorption
Enzymes héminiques
Tranférine
Réserves
ferritine
hémosidérine
Total 3 à 5G: 50mg/kg chez l'homme
35 mg/kg chez la femme
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STOCKAGE
La Ferritine
►15 à 30% du fer total = réserve très rapidement mobilisable.
►Très faible quantité plasmatique reflète exactement l ’état des réserves.
►L ’assemblage H/L et la glycosylation déterminent l ’hétérogénéité des isoferritines.
►Valeur normale : ►Homme de 30 à 350 ng / ml ►Femme de 30 à 120 ng / ml
►Chaque molécule de ferritine contient 4 à 5000 atomes de fer.
► Hyperferritinémie = fréquente = infections, inflammations, surcharges
►…Hypoferritinémie = carence martiale = signe le plus précoce qui devance toute traduction hématologique.
► Après la ferritine c’est le TCMH qui s ’abaisse au-dessous de 27 pg / hématie.
Se voit chez 60% des femmes jeunes, indépendamment du niveau socio-économique
Hémosidérine
►Représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation plus lente
►Localisée à l ’intérieur des macrophages.
BILAN
Chez l’adulte
►Pertes quotidiennes : 1 à 2 mg / jour (urine, sueur…)
►Femme
perte mensuelle : 35 mg
grossesse : 700 mg
►Apports alimentation : 2 à 4 mg / jour.
►Sidérophilline : transferrine : b1 globuline (plasma
►Ferritine : protéine + Fe+++ (réserve tissulaire)
►Hémosidérine : ferritine dénaturée ; forme de réserve insoluble.
Hémochromatose
Expression clinique précoce
Expression clinique tardive
Atteinte générale
►Asthénie physique et psychique (> 50 %)
Signes cutanéo-phanériens
►Ichtyose, koilonychie, diminution de la pilosité
Atteinte ostéo-articulaire
►Arthrite chronique 2° et 3° métacarpo-phalangiennes
►Crises de pseudo goutte
►Arthropathie sous chondrale et chondrocalcinose
Atteinte hépatique
►Hépatomégalie
►Perturbation du bilan hépatique
►Parfois diagnostic au stade de CHC
Atteinte endocrinienne
►DID
►Hypogonadisme, impuissance
Atteinte cardiaque
►Trouble du rythme, insuffisance cardiaque
Mélanodermie
Quelques chiffres
Fer excédentaire accumulé dans tous les organes
Accumulation dépendante de l’âge
20/30 ans : 5 à 6 grammes environ
50/60 ans : 20 à 30 grammes environ
Gravité augmentant avec le temps
Mais inégalités dues à une expression variable de la maladie car faible pénétrance
Type de mutation (C 282 Y/ H 63 D)
Sexe (H > F)
Degré de mutation homozygote / hétérozygote
Expression génétique ( pénétrance variable)
Facteurs nutritionnel (viande ++)
Facteurs thérapeutiques
►Cp de fer ou vit C pour combattre asthénie
►Dons du sang
Co-facteurs associés (Alcool, virus, obésité )
Hémochromatose: Y penser !!!
Le diagnostic ne doit plus être fait au stade constitué de la maladie, au stade de cirrhose « bronzée » ou au stade des complications
Quelques symptômes peuvent orienter, surtout chez le sujet jeune de 30 / 35 ans
►Fatigue chronique
►Troubles sexuels (érection ,libido, aménorrhée)
►Arthralgies ( Mains, poignets, chevilles,…) bilan chondrocalcinose
►Dyspnée, arythmie cardiaque
►Transaminases, glycémie augmentée (DID type 1 tardif > 30 ans)
H sup 50%F Sup 45%
H sup 300F Sup 200
Se méfier des femmes !!!!!!
Confirmation du diagnostic :
Recherche mutation gène HFE 1
►C 282 Y homozygote 85%
►C 282 Y / H 63 D 8%
►H 63 D homozygote 3%
Test remboursé SS depuis mars 07 ( C 282 Y)
Hémochromatose, Une fois le diagnostic fait …
►Faire le diagnostic de gravité
►Mettre en place le traitement
►Faire l’enquête familiale
Faire un bilan exhaustif des « organes » concernés
►Foie : biologie, échographie, IRM d’organe et de quantification, PBH (rare), fibrotest ? Fibroscan?
►Cœur : ECG, écho cœur
►Système endocrinien : glycémie, HbA1c, (testostérone, thyroïde, surrénale)
►Appareil locomoteur : clinique, radiologique
►Eliminer ou évaluer les co-morbidités associées (poids, HTA, viroses hépatiques, alcool,….)
Foie normal
Signal du foie = signal du muscle
Hémochromatose
Signal du foie > signal du muscle
( foie noir)
Qui traiter ?
Saignées (Saignée de 500 ml =250 mg fer )
1: Toute personne ayant une hémochromatose homozygote en C 282 Y et une surcharge en fer.
►Avec des anomalies du bilan martial
►Avec ou sans manifestations cliniques
►Avec ou sans complications
2. Hémochromatose hétérozygote avec hyperferritinémie mais souvent co-facteurs associés
Phase initiale
►300 à 500 ml / semaine
►A adapter en fonction de la tolérance clinique (surtout point de ponction) et biologique
►But: atteindre ferritine < 50 µg/l
Phase d’entretien
►A vie
►Fréquence variable à adapter en fonction de la ferritine
►But : maintenir la ferritine < 50 µg/l
Autres traitements
►Eviction de l’alcool
►Eviter les apports en fer
►Vaccination VHB / VHA
►Eviter la vitamine C
Bonne efficacité
Asthénie 55%, mélanodermie 70% transaminases 73%
Efficacité moyenne
Arthralgie 30%, DID 40%, ECG 42%
Mauvaise efficacité
Troubles sexuels, cirrhose (prévention du CHC)
Traitements médicamenteux: Chélateurs du fer
►Desféral° forme injectable
►Exjade° forme orale
►Ferriprox° Forme orale
►Eviter les aliments riches en fer héminiques (boudin noir, abats, viandes rouges, coquillages, poissons, œufs) absorption de 25 %
►Eviter la vitamine C
►Eviter les aliments supplémentés (céréales, boissons énergétiques, barres énergétiques, tonics, jus multivitaminés)
►Eviter l’alcool (vin)
►Boire du thé au cours des repas
►Surtout pas de PHOBIE alimentaire
Enquête familiale
►A partir du probant
►Annonce de la maladie
Médecin Malade Malade Famille Médecin
►Effectuer dosage CSS / ferritine et HFE
Parenté au 1er degré (frères, sœurs, parents, enfants)
A adapter en fonction de l’âge: > 65 ans CSS et ferritine éventuellement HFE
Enfants attendre l’âge adulte (risque de surcharge faible)
Suivi, surveillance:
Protocole HAS 2007
Y penser chez le sujet jeune 25/35 ans
Doser ►Coefficient de saturation Transferrine
►Ferri tine
